2019年6月7日，南京大学医学院附属鼓楼医院风湿免疫科孙凌云教授团队题为“Mesenchymal stem cell therapy induces FLT3L and CD1c+ dendritic cells in systemic lupus erythematosus patients”的最新研究成果在线刊登在国际著名杂志Nature Communications（IF:12.353）上。这是该研究团队继MSCs治疗自身免疫疾病的大量研究基础上又一重磅原创性研究成果，为MSCs治疗SLE患者提供了全新的思路。孙凌云教授为唯一通讯作者，袁欣然博士为第一作者。（原文链接：www.nature.com/articles/s41467-019-10491-8）。
系统性红斑狼疮（SLE）的治疗是是一类多组织器官受累的全身炎症性自身免疫病，表现为淋巴细胞的异常激活，自身抗体的异常累积，多种促炎因子异常增高、免疫调节失衡等。作为专职抗原提呈细胞，树突状细胞（DCs）通过细胞表面活化或抑制受体，激活或抑制抗原特异性免疫反应，由此维持免疫激活与免疫耐受的平衡，而在SLE患者体内，这一重要平衡关系被打破，因此，修复该平衡对于治疗SLE至关重要。既往研究表明，CD1c+ DCs是一类经典的耐受性DCs亚群, 在调控获得性免疫反应和诱导外周免疫耐受方面发挥重要作用。Fms样酪氨酸激酶3配体（FLT3L）是一种维持DCs稳态的关键细胞因子，给鼠和人注射FLT3L可以显著增加CD1c+ DCs及其前体细胞的数量。异基因脐带间充质干细胞（MSCs）在治疗SLE中发挥重要的免疫调节作用，并且与SLE炎性内环境密切相关，但是该作用是否通过调控耐受性DCs尚不清楚。
该项研究纳入了166名SLE患者和78名健康志愿者，首次发现了在活动性SLE患者体内CD1c+ DCs数量显著下降，并发现其与疾病活动度、狼疮肾炎指标显著相关，而FLT3L水平的变化是导致CD1c+ DCs缺陷的关键因素。该研究选取21名难治性SLE患者，发现在MSCs移植后的不同时间点，CD1c+ DCs数量和FLT3L水平均显著升高，不仅如此，MSCs移植显著提高了CD1c+ DCs诱导免疫耐受的功能。此外，在体外实验中证实：MSCs通过FLT3L作用于CD1c+ DCs上的受体FLT3，促进CD1c+ DCs增殖，抑制其凋亡，从而达到上调CD1c+ DCs的作用。另一方面，SLE患者体内异常升高的干扰素γ（IFN-γ）可显著促进MSCs表达FLT3L，证实了SLE炎性内环境通过促进MSCs诱导耐受性DCs，从而增强MSCs的免疫调节的能力。
本研究证明了CD1c+ DCs是参与调控SLE患者免疫耐受的重要DCs亚群，揭示了IFNγ-FLT3L-FLT3轴在脐带MSCs治疗SLE中促进CD1c+ DCs增殖、抑制凋亡从而上调其数量过程中发挥的重要作用；阐明了异基因脐带MSCs通过调控耐受性DCs，在免疫反应的初始阶段诱导免疫耐受的全新机制，为MSCs治疗SLE提供了新的理论依据。不仅如此，SLE患者体内的炎性内环境可以增强MSCs对耐受性DCs亚群的调控作用，拓展了SLE治疗的新思路和新靶点。
（南京鼓楼医院科技处 2019年6月11日）
