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间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮机理获揭秘
2019-09-23   来源:南京鼓楼医院科技处   点击:589

201967日,南京大学医学院附属鼓楼医院风湿免疫科孙凌云教授团队题为“Mesenchymal stem cell therapy induces FLT3L and CD1cdendritic cells in systemic lupus erythematosus patients”的最新研究成果在线刊登在国际著名杂志Nature CommunicationsIF:12.353)上。这是该研究团队继MSCs治疗自身免疫疾病的大量研究基础上又一重磅原创性研究成果,为MSCs治疗SLE患者提供了全新的思路。孙凌云教授为唯一通讯作者,袁欣然博士为第一作者。(原文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-019-10491-8)。

系统性红斑狼疮(SLE)的治疗是是一类多组织器官受累的全身炎症性自身免疫病,表现为淋巴细胞的异常激活,自身抗体的异常累积,多种促炎因子异常增高、免疫调节失衡等。作为专职抗原提呈细胞,树突状细胞(DCs)通过细胞表面活化或抑制受体,激活或抑制抗原特异性免疫反应,由此维持免疫激活与免疫耐受的平衡,而在SLE患者体内,这一重要平衡关系被打破,因此,修复该平衡对于治疗SLE至关重要。既往研究表明,CD1cDCs是一类经典的耐受性DCs亚群, 在调控获得性免疫反应和诱导外周免疫耐受方面发挥重要作用。Fms样酪氨酸激酶3配体(FLT3L)是一种维持DCs稳态的关键细胞因子,给鼠和人注射FLT3L可以显著增加CD1cDCs及其前体细胞的数量。异基因脐带间充质干细胞(MSCs)在治疗SLE中发挥重要的免疫调节作用,并且与SLE炎性内环境密切相关,但是该作用是否通过调控耐受性DCs尚不清楚。


该项研究纳入了166SLE患者和78名健康志愿者,首次发现了在活动性SLE患者体内CD1cDCs数量显著下降,并发现其与疾病活动度、狼疮肾炎指标显著相关,而FLT3L水平的变化是导致CD1cDCs缺陷的关键因素。该研究选取21名难治性SLE患者,发现在MSCs移植后的不同时间点,CD1cDCs数量和FLT3L水平均显著升高,不仅如此,MSCs移植显著提高了CD1cDCs诱导免疫耐受的功能。此外,在体外实验中证实:MSCs通过FLT3L作用于CD1cDCs上的受体FLT3,促进CD1cDCs增殖,抑制其凋亡,从而达到上调CD1cDCs的作用。另一方面,SLE患者体内异常升高的干扰素γ(IFN-γ)可显著促进MSCs表达FLT3L,证实了SLE炎性内环境通过促进MSCs诱导耐受性DCs,从而增强MSCs的免疫调节的能力。

本研究证明了CD1c+ DCs是参与调控SLE患者免疫耐受的重要DCs亚群,揭示了IFNγ-FLT3L-FLT3轴在脐带MSCs治疗SLE中促进CD1cDCs增殖、抑制凋亡从而上调其数量过程中发挥的重要作用;阐明了异基因脐带MSCs通过调控耐受性DCs,在免疫反应的初始阶段诱导免疫耐受的全新机制,为MSCs治疗SLE提供了新的理论依据。不仅如此,SLE患者体内的炎性内环境可以增强MSCs对耐受性DCs亚群的调控作用,拓展了SLE治疗的新思路和新靶点。

南京鼓楼医院科技处 2019611

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